ПОЗНАЙ СЕБЯ

Объявление

Информация о пользователе

Привет, Гость! Войдите или зарегистрируйтесь.


Вы здесь » ПОЗНАЙ СЕБЯ » Наука » Старение организма человека.


Старение организма человека.

Сообщений 1 страница 2 из 2

1

http://sd.uploads.ru/kRbSK.jpg

                                                          Теломеры: общие сведения.

Теломера (telomere): концевая часть плеча хромосомы. Теломеры у большинства эукариот представляют собой повторяющиеся последовательности ДНК, распространяющихся на расстояние от десятков до сотен тысяч пар оснований. Повторы теломер состоят из G-богатых единиц длиной 6-8 п.о. Эти последовательности играют важную роль в защите концов хромосом от деградации.

Теломеры обеспечивают включение самых дистальных концов хромосом в репликацию ДНК, решая тем самым "проблему репликации концов" (Lue, 2004). Во-вторых, теломеры защищают концы хромосом от деградации и подавляют слияния с другими хромосомами. В-третьих, у многих, но не у всех, организмов теломеры облегчают спаривание хромосом в мейозе. Теломерные функции регулируются как механизмами на основе нуклеотидных последовательностей, так и эпигенетическими механизмами.

http://sd.uploads.ru/TRj56.jpg

Хромосома имееет две теломеры. Теломера содержит специальные последовательности ДНК, обеспечивающие точную репликацию хромосом. Для теломерных участков хромосом характерна значительная гетерогенность в разных клетках и тканях даже одного организма.

У человека теломеры содержат единственный повтор GGGTTA. Длина ДНК в теломерах хромосом человека варьирует и в клетках зародышевой линии составляет 10-15 т.п.о, а в лейкоцитах периферической крови - 5-12 т.п.о.

Наличие у животных тканеспецифичности в распределении теломер по размерам, а также изменение размеров этих последовательностей в онтогенезе предполагают существование механизмов, регулирующих данный процесс. Для активной пролиферации клеток теломерные последовательности не должны становиться короче определённого порогового размера.

Теломеры важны для стабильности хромосом, для ядерной архитектуры и определённых хромосомных перемещений. Теломеры принципиально отличается от концов разорванных хромосом. Это важно потому, что разрывы хромосом вызывают задержку в клеточном цикле и подвергаются репарации, которая может привести к экзонуклеолитической атаке или лигированию c другими хромосомными фрагментами. Последнее приводит к образованию дицентриков или кольцевых хромосом, к транслокациям или делециям.

Учитывая, что ДНК-полимераза не может реплицировать линейную хромосому полностью, требуется специальный механизм для поддержания концевых участков хромосом. В большинстве организмов эту функцию выполняет теломераза - обратная транскриптаза с внутренней РНК-матрицей. Однако при некоторых условиях длина теломеры может поддерживаться за счёт рекомбинации или транспозиции. Во многих клетках плечи хромосом определённым образом организованы внутри ядра и могут быть ориентированы от теломеры к центромере. Такое расположение может поддерживаться отчасти за счёт ассоциации теломер друг с другом и с ядерной оболочкой. Есть основания предполагать, что возникающие при этом ядерные домены важны для создания и поддержания структуры хроматина и транскрипционной активности. Значительные изменения в положении хромосом внутри ядра могут происходить, к примеру, в начале мейоза. Теломеры могут играть незаменимую роль в этих движениях, критических для мейотической рекомбинации и сегрегации.

http://sd.uploads.ru/bylVO.jpg

Теломеры сложны структурно и функционально. Они состоят из набора простых повторов ДНК на самом конце хромосомы, с более сложным набором примыкающих повторов. Обнаружено значительное число белков, связывающихся с ДНК теломерных повторов или с их белковыми комплексами, формирующимися на концах хромосом. Теломеры имеют тенденцию образовывать ассоциаты друг с другом. Эти ассоциаты вовлечены в формирование ядерных доменов, которые могут быть важны для регуляции транскрипции, спаривания сестринских хроматид при митозе и для гомологичного синапсиса при мейозе. Теломерные концы хромосом не влияют на ход клеточного цикла и не подвергаются репарации ДНК в отличие от разорванных концов хромосом. Теломеры также обеспечивают особый механизм введения дополнительных копий теломерной ДНК к концам хромосом. Это необходимо для компенсации потери последовательностей ДНК с концов хромосом вследствие неполной репликации их ДНК . Компоненты этого процесса и сам процесс охарактеризованы более детально, тогда как другие функции теломер менее понятны, но являются предметом активных исследований.

Рассмотрены результаты фундаментальных исследований, выполненных, главным образом, в 90-х гг и посвященных выяснению природы и механизмов старения. Основное внимание уделено генетическим и молекулярным факторам старения, в частности, роли теломер и теломераз , свободных радикалов , соматических мутаций и репарации ДНК в механизмах старения и непосредственной их связи с процессами дифференцировки и клеточной гибели (апоптоз) и злокачественного роста. Проанализированы современные сведения о возможности замедления старения животных (от нематод до приматов) ограничением калорийности питания. Представлены данные о важной роли шишковидной железы в механизмах старения и возможности увеличения продолжительности жизни животных разных видов при введении пептидных препаратов эпифиза и мелатонина.

http://sd.uploads.ru/jcd5N.jpg

Существует большое число теорий и гипотез, претендующих на объяснение механизмов старения. Следует, однако, согласиться с мнением Соэла и Вейндрука [SohalR.S., 1996], что любая теория должна отвечать по крайней мере на три вопроса:

1) почему организмы подвергаются прогрессирующему и необратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?

2) почему ожидаемая продолжительность жизни или скорость старения различаются внутри одного вида и между видами?

3) почему экспериментальные воздействия, такие как ограничение калорийности питания, замедляют начало многих возрастных физиологических и патологических изменений и увеличивают среднюю и максимальную продолжительность жизни?

Не менее важно получить ответ и на четвёртый вопрос - почему факторы, вызывающие бессмертие клеток (т.е. факторы, ведущие к развитию новообразований), ускоряют процесс старения организма [Anisimov ea 1987 , Anisimov ea 1998]?

Учёные, работающие над проблемой старения имеют своей целью объяснить, почему люди стареют - почему человеческий организм неизбежно изнашивается и умирает.

Существует много теорий старения [Warner H.R., 1987].

В настоящее время основным предметом этих споров является вопрос о том, подчиняются ли упомянутые закономерности преимущественно каким-либо локальным внутриклеточным сигналам, или регуляция осуществляется на общем (системном, или организменном) уровне. При всей схоластичности такой постановки проблемы выясняется, что, когда речь идет о возрастных изменениях, и в частности о процессе старения, в действительности имеются сторонники и той и другой точки зрения. "Клеточники", сталкиваясь с тем, что по мере старения происходит накопление соматических мутаций, увеличивается степень модификации и сшивки белков и возрастает риск заболеваемости и смерти, чаще всего ссылаются на роль свободнорадикальных процессов, разнообразных дефектов на уровне хромосом и на возможность существования специальных генов (один из недавних примеров - теломераза и повреждение её генетического контроля, - Shay, 1999).

"Системники" (по самому определению) являются апологетами утверждения, что без закономерных изменений в регуляторных системах организма не было бы ни самого старения, ни связанных с ним болезней, и подтверждают такое заключение (помимо использования традиционных подходов к решению данной проблемы в соответствии с современными требованиями к "высоким технологиям") указанием на существование генов, контролирующих процессы более общего порядка, например интенсивность метаболизма (Wood, 1998). Логика и огромный фактический материал подсказывают, что многие механизмы возрастных изменений реализуются параллельно друг другу и, следовательно, комбинируются между собой (Гаврилов, Гаврилова, 1991 ; Kirkwood, Kowald, 1997). Большинство исследоватеей сходятся в том, что старение не имеет единой причины. Накопившиеся сведения указывают на множество параллельных или часто взаимодействующих процессов, многие из которых находятся под генетическим контролем. В совокупности эти процессы приводят в итоге к одряхлению организма.

0

2

http://sd.uploads.ru/cB1lw.jpg

                                               Старение организма и старение клеток.

В 1950-е годы считалось, что человеческие клетки, способные к пролиферации в организме, могут бесконечно долго воспроизводиться в культуре. Если бы это было так, то, значит, люди стареют и умирают не в соответствии с присущей им программой клеточной деградации, а в силу внеклеточных процессов, происходящих на некотором более высоком уровне физиологической организации.

Это представление рухнуло в 1961 г., когда Л. Хайфлик и П. Мурхед, работавшие в то время в Вистаровском институте, сообщили, что нормальные фибробласты человека размножаются ограниченное число раз, и этот предел запрограммирован. А именно, популяция фибробластов, взятых из раннего эмбриона, может удваиваться фиксированное число раз - приблизительно 50.

Существование этого предела с тех пор неоднократно подтверждалось. Можно ожидать, что изучение причин прекращения пролиферации человеческих клеток в культуре станет ключом к разгадке причин угасания организма в целом.

Ряд открытий создал поддержку тому утверждению, что старение клеток in vitro имеет прямое отношение к старению целого организма. Оказалось, что число удвоения культуры уменьшается с возрастом донора клеток. Аналогично, фибробласты больных синдромом Вернера не могут размножаться столько раз, сколько клетки здоровых людей такого же возраста. Таким образом, все изученные типы человеческих клеток в культуре имеют характерные пределы пролиферации.

За последние несколько лет идентифицированы гены, экспрессия которых систематически изменяется по мере того, как фибробласты в культуре утрачивают способность удваиваться - как раз так должно быть при наличии генетической программы старения.

Есть данные, свидетельствующие, что гены в 1-й и 4-й хромосомах имеют отношение к этой потере активности. Как установила Дж. Камписи , "выключение" гена c-fos предшествует ряду других идентифицированных изменений и, вероятно, влияет на них. Когда ген c-fos неактивен, фибробласты не способны к удвоению своей ДНК и, следовательно, к клеточному делению. Предполагается, что сам ген c-fos может выключаться под действием какого-то ещё более первичного процесса.

Ещё одной важной причиной клеточного старения может быть укорачивание теломер - специфических длинных последовательностей ДНК на концах хромосом.

http://sd.uploads.ru/B5nmj.jpg

                                                  Старение организма: роль глюкозы.

Концепция "сомы одноразового использования " согласуется с предположением Э. Серами о том, что глюкоза - главное "топливо" для человеческого организма - является в то же время важным фактором старения.

Серами показал, что глюкоза медленно изменяет долгоживущие белки, такие, как коллаген, вызывая в них поперечные сшивки, т. е. связывание молекул друг с другом. По его мнению, из-за такого гликозилирования соединительная ткань и сердечная мышца со временем теряют эластичность.

Согласно теории "сомы одноразового использования", эти и другие амортизационные процессы могут вносить вклад в старение в том случае, если они опережают действие или превосходят возможности защитных и восстановительных систем.

Однако истинной проверкой подобных эволюционных теорий была бы идентификация генов (возможно, их сотни), которые действительно определяют молекулы, препятствующие или способствующие одряхлению. В настоящее время многие лаборатории предпринимают попытки выявить наиболее важные из этих генов.

http://sd.uploads.ru/y3sdH.jpg

                                                         Старение и изменения белков.

В конце 1980-х годов был разработан метод определения карбонильных групп, которые являются обычным побочным продуктом окисления белков. Измерения показали, что количество окисленного белка в различных клетках человека экспоненциально увеличивается с возрастом.

Яркие данные получены при исследовании фибробластов взятых у больных с редкими генетическими расстройствами, вызывающими преждевременное старение. Оказалось, что при прогерии и синдроме Вернера уровень карбонильных групп существенно повышен по сравнению с возрастной нормой.

По некоторым оценкам у пожилых людей больше половины белков, в том числе ферментов, может быть повреждено и потому нефункционально в результате окисления что может привести к катастрофическим последствиям для метаболизма.

В 1991 г. Д. Карни из Медицинского центра Кентуккийского университета и его коллеги представили первое прямое доказательство того, что из-за повреждения белков под действием свободных радикалов нарушаются физиологические функции. Они показали, что у песчанок содержание окисленного белка в мозге увеличивается с возрастом, а препарат, называемый фенилбутилнитроном ( PBN ), может снизить степень окисления белков до уровня, характерного для молодого организма. В одном из экспериментов старым песчанкам давали PBN в течение двух недель. Предварительно у животных проверяли кратковременную память (по способности ориентироваться в лабиринте), и старые особи по сравнению с молодыми демонстрировали худшие показатели. К концу периода введения PBN старые животные выполняли задание не хуже молодых (хотя без продолжения воздействия препарата достигнутый результат позднее утрачивался).

Окисленные, неактивные белки накапливаются в клетках, поскольку снижается способность к их деградации.

Другие клеточные системы репарации также со временем приходят в негодность или ослабляется их реакция на окислительный стресс. Как конкретно нарушаются репарационные механизмы, неизвестно.

Таким образом, данные, полученные при изучении действия свободных радикалов, свидетельствуют в пользу гипотезы, согласно которой мы стареем не потому, что хромосомы содержат "программу смерти", а из-за неспособности справляться с износом. Однако идея запрограммированной гибели вовсе не оставлена.







http://www.nkj.ru/archive/articles/7501/

0


Вы здесь » ПОЗНАЙ СЕБЯ » Наука » Старение организма человека.