Теломеры: общие сведения.
Теломера (telomere): концевая часть плеча хромосомы. Теломеры у большинства эукариот представляют собой повторяющиеся последовательности ДНК, распространяющихся на расстояние от десятков до сотен тысяч пар оснований. Повторы теломер состоят из G-богатых единиц длиной 6-8 п.о. Эти последовательности играют важную роль в защите концов хромосом от деградации.
Теломеры обеспечивают включение самых дистальных концов хромосом в репликацию ДНК, решая тем самым "проблему репликации концов" (Lue, 2004). Во-вторых, теломеры защищают концы хромосом от деградации и подавляют слияния с другими хромосомами. В-третьих, у многих, но не у всех, организмов теломеры облегчают спаривание хромосом в мейозе. Теломерные функции регулируются как механизмами на основе нуклеотидных последовательностей, так и эпигенетическими механизмами.
Хромосома имееет две теломеры. Теломера содержит специальные последовательности ДНК, обеспечивающие точную репликацию хромосом. Для теломерных участков хромосом характерна значительная гетерогенность в разных клетках и тканях даже одного организма.
У человека теломеры содержат единственный повтор GGGTTA. Длина ДНК в теломерах хромосом человека варьирует и в клетках зародышевой линии составляет 10-15 т.п.о, а в лейкоцитах периферической крови - 5-12 т.п.о.
Наличие у животных тканеспецифичности в распределении теломер по размерам, а также изменение размеров этих последовательностей в онтогенезе предполагают существование механизмов, регулирующих данный процесс. Для активной пролиферации клеток теломерные последовательности не должны становиться короче определённого порогового размера.
Теломеры важны для стабильности хромосом, для ядерной архитектуры и определённых хромосомных перемещений. Теломеры принципиально отличается от концов разорванных хромосом. Это важно потому, что разрывы хромосом вызывают задержку в клеточном цикле и подвергаются репарации, которая может привести к экзонуклеолитической атаке или лигированию c другими хромосомными фрагментами. Последнее приводит к образованию дицентриков или кольцевых хромосом, к транслокациям или делециям.
Учитывая, что ДНК-полимераза не может реплицировать линейную хромосому полностью, требуется специальный механизм для поддержания концевых участков хромосом. В большинстве организмов эту функцию выполняет теломераза - обратная транскриптаза с внутренней РНК-матрицей. Однако при некоторых условиях длина теломеры может поддерживаться за счёт рекомбинации или транспозиции. Во многих клетках плечи хромосом определённым образом организованы внутри ядра и могут быть ориентированы от теломеры к центромере. Такое расположение может поддерживаться отчасти за счёт ассоциации теломер друг с другом и с ядерной оболочкой. Есть основания предполагать, что возникающие при этом ядерные домены важны для создания и поддержания структуры хроматина и транскрипционной активности. Значительные изменения в положении хромосом внутри ядра могут происходить, к примеру, в начале мейоза. Теломеры могут играть незаменимую роль в этих движениях, критических для мейотической рекомбинации и сегрегации.
Теломеры сложны структурно и функционально. Они состоят из набора простых повторов ДНК на самом конце хромосомы, с более сложным набором примыкающих повторов. Обнаружено значительное число белков, связывающихся с ДНК теломерных повторов или с их белковыми комплексами, формирующимися на концах хромосом. Теломеры имеют тенденцию образовывать ассоциаты друг с другом. Эти ассоциаты вовлечены в формирование ядерных доменов, которые могут быть важны для регуляции транскрипции, спаривания сестринских хроматид при митозе и для гомологичного синапсиса при мейозе. Теломерные концы хромосом не влияют на ход клеточного цикла и не подвергаются репарации ДНК в отличие от разорванных концов хромосом. Теломеры также обеспечивают особый механизм введения дополнительных копий теломерной ДНК к концам хромосом. Это необходимо для компенсации потери последовательностей ДНК с концов хромосом вследствие неполной репликации их ДНК . Компоненты этого процесса и сам процесс охарактеризованы более детально, тогда как другие функции теломер менее понятны, но являются предметом активных исследований.
Рассмотрены результаты фундаментальных исследований, выполненных, главным образом, в 90-х гг и посвященных выяснению природы и механизмов старения. Основное внимание уделено генетическим и молекулярным факторам старения, в частности, роли теломер и теломераз , свободных радикалов , соматических мутаций и репарации ДНК в механизмах старения и непосредственной их связи с процессами дифференцировки и клеточной гибели (апоптоз) и злокачественного роста. Проанализированы современные сведения о возможности замедления старения животных (от нематод до приматов) ограничением калорийности питания. Представлены данные о важной роли шишковидной железы в механизмах старения и возможности увеличения продолжительности жизни животных разных видов при введении пептидных препаратов эпифиза и мелатонина.
Существует большое число теорий и гипотез, претендующих на объяснение механизмов старения. Следует, однако, согласиться с мнением Соэла и Вейндрука [SohalR.S., 1996], что любая теория должна отвечать по крайней мере на три вопроса:
1) почему организмы подвергаются прогрессирующему и необратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?
2) почему ожидаемая продолжительность жизни или скорость старения различаются внутри одного вида и между видами?
3) почему экспериментальные воздействия, такие как ограничение калорийности питания, замедляют начало многих возрастных физиологических и патологических изменений и увеличивают среднюю и максимальную продолжительность жизни?
Не менее важно получить ответ и на четвёртый вопрос - почему факторы, вызывающие бессмертие клеток (т.е. факторы, ведущие к развитию новообразований), ускоряют процесс старения организма [Anisimov ea 1987 , Anisimov ea 1998]?
Учёные, работающие над проблемой старения имеют своей целью объяснить, почему люди стареют - почему человеческий организм неизбежно изнашивается и умирает.
Существует много теорий старения [Warner H.R., 1987].
В настоящее время основным предметом этих споров является вопрос о том, подчиняются ли упомянутые закономерности преимущественно каким-либо локальным внутриклеточным сигналам, или регуляция осуществляется на общем (системном, или организменном) уровне. При всей схоластичности такой постановки проблемы выясняется, что, когда речь идет о возрастных изменениях, и в частности о процессе старения, в действительности имеются сторонники и той и другой точки зрения. "Клеточники", сталкиваясь с тем, что по мере старения происходит накопление соматических мутаций, увеличивается степень модификации и сшивки белков и возрастает риск заболеваемости и смерти, чаще всего ссылаются на роль свободнорадикальных процессов, разнообразных дефектов на уровне хромосом и на возможность существования специальных генов (один из недавних примеров - теломераза и повреждение её генетического контроля, - Shay, 1999).
"Системники" (по самому определению) являются апологетами утверждения, что без закономерных изменений в регуляторных системах организма не было бы ни самого старения, ни связанных с ним болезней, и подтверждают такое заключение (помимо использования традиционных подходов к решению данной проблемы в соответствии с современными требованиями к "высоким технологиям") указанием на существование генов, контролирующих процессы более общего порядка, например интенсивность метаболизма (Wood, 1998). Логика и огромный фактический материал подсказывают, что многие механизмы возрастных изменений реализуются параллельно друг другу и, следовательно, комбинируются между собой (Гаврилов, Гаврилова, 1991 ; Kirkwood, Kowald, 1997). Большинство исследоватеей сходятся в том, что старение не имеет единой причины. Накопившиеся сведения указывают на множество параллельных или часто взаимодействующих процессов, многие из которых находятся под генетическим контролем. В совокупности эти процессы приводят в итоге к одряхлению организма.
